Medicamentos e medicações no controle de doenças entéricas pós-desmame
Publicado: 11 de outubro de 2013
Por: Ton Kramer, Médico-veterinário, Gerente Comercial de Suínos.
Introdução
Nos últimos 40 anos, a suinocultura brasileira passou por grandes transformações. Manejo, instalações, nutrição, genética e sanidade evoluíram de tal forma que há alguns anos o Brasil tornou-se referência na produção de suínos. Com o aumento da própria produção e da produtividade, os desafios sanitários cresceram proporcionalmente, resultado da intensificação e da concentração da produção em determinadas regiões do país. Decorrente disso e da busca inconstante pelos melhores resultados zootécnicos e financeiros, o uso de promotores de crescimento e aditivos alimentares passou a ser rotineiro.
A eleição do medicamento ou programa medicamentoso vai depender do agente etiológico envolvido e a fase que acomete o animal
O início dos anos 2000 foi marcado pelos crescentes casos de circovirose e das doenças associadas. Durante esse período, entre as diversas medidas de manejo adotadas no intuito de minimizar os prejuízos, como os reconhecidos 20 Pontos de Madec, o uso de programas medicamentosos, alternando pulsos antibióticos com períodos de uso contínuo, foi uma estratégia positiva no sentido de frear o impacto negativo da síndrome.
Com o advento das diversas opções de vacinas contra a circovirose e a melhoria nas práticas de manejo, os desafios sanitários diminuíram e, por consequência, o uso dos programas medicamentosos.
No entanto, ao longo de todo esse período, a pressão econômica promoveu alguns abusos no uso de medicamentos, especialmente antibióticos, que, por vezes, foram utilizados em subdosagens por períodos menores ao prescrito pelo médico-veterinário ou recomendado pelo laboratório farmacêutico, ou, ainda, pelo uso de drogas-padrão como matériaprima.
Do outro lado da cadeia de produção, o consumidor passou a ser cada vez mais exigente. Da mesma forma, e uma vez que o Brasil passou a ser um importante exportador de carne suína, os países importadores passaram a ser mais exigentes. Como resultado disto, restrições foram impostas ao uso de medicamentos. Some-se a isso, ainda, uma preocupação cada vez maior da área médica no que diz respeito às resistências bacterianas e as discussões ainda inconclusivas da importância que a produção animal tem neste processo, decorrente do uso dos aditivos alimentares melhoradores de desempenho.
Em 1986, o Ministério da Agricultura brasileiro lançou o Plano Nacional de Controle de Resíduos (Portaria n° 51, de 6 de fevereiro de 1986). Como resultado deste plano, em 1999 foram lançados os Programas de Controle de Resíduos em Carne (Portaria n° 42, de 20 de dezembro de 1999). Paralelamente, foi restringido ao longo dos anos o uso de alguns princípios ativos, relacionados na Tabela 1.
Mais recentemente, outras instruções normativas foram publicadas no sentido de normatizar e regular a importação, fabricação, comercialização e uso de medicamentos, sendo:
- Instrução Normativa nº 13, de 30 de novembro de 2004: aprova o regulamento técnico sobre aditivos para produtos destinados à alimentação animal;
- Instrução Normativa nº 65, de 21 de novembro de 2006: aprova os procedimentos para a fabricação e o emprego de rações, suplementos, premixes, núcleos ou concentrados com medicamentos para os animais de produção;
- Instrução Normativa nº 04, de 23 de fevereiro de 2007: aprova o regulamento técnico sobre as condições higiênico- sanitárias e de boas práticas de fabricação para estabelecimentos fabricantes de produtos destinados à alimentação animal e o roteiro de inspeção;
- Instrução Normativa SDA nº 29, de 14 de junho de 2007: aprova os procedimentos para a importação de produtos destinados à alimentação animal;
Além disso, está em discussão o Relatório Técnico do Grupo de Trabalho instituído pela Portaria SDA nº 428, de 10 de dezembro de 2009, que "sugere descontinuidade do uso como aditivo melhorador de desempenho por preocupações relacionadas à saúde pública" (Ofício nº 087/2011/DFIP, de 10 de maio de 2011), especialmente, em relação à segurança toxicológica, os princípios ativos clorexidina, halquinol, e em relação ao desenvolvimento de resistência bacteriana, os princípios ativos espiramicina, eritromicina, tiamulina, lincomicina e colistina.
Todas essas ações têm como intuito ou consequência:
- Definir os princípios ativos passíveis de uso em medicina veterinária e que não resultem em possível resistência bacteriana a medicamentos de uso na medicina humana;
- Garantir origem, qualidade e destino dos aditivos e medicamentos utilizados na produção animal;
- Valorizar o profissional da área médica veterinária no sentido de prescrever e recomendar o uso de medicamentos com base em um diagnóstico;
- Diferenciar o uso dos antibióticos como terapêuticos e aditivos melhoradores de desempenho.
Princípios gerais no uso de antibióticos
O uso de um antibiótico na produção animal tem objetivos que vão além do simples tratamento de uma infecção ou desafio bacteriano (Tabela 2).
Figura 1 - Princípios da escolha do antibiótico
A escolha de um medicamento ou programa medicamentoso depende das informações disponíveis no momento. No entanto, devem-se levar em consideração os aspectos da Figura 1.
Os tratamentos antibióticos
Estando determinados os contextos clínico, econômico e sanitário e tendo o diagnóstico definido, pode-se estabelecer o tratamento a ser realizado.
De maneira geral, os tratamentos antibióticos podem ser diferenciados em terapêutico (ou curativo) e profilático (ou preventivo).
Um tratamento antibiótico terapêutico é normalmente administrado para um grupo de animais que apresentem os sinais clínicos da doença, ou em todo o lote, quando houver a expectativa de que outros animais possam desenvolver a infecção. O objetivo deste tipo de tratamento é eliminar o microrganismo causador da infecção, seja de manifestação clínica, subclínica ou assintomática.
O tratamento profilático (ou preventivo), por sua vez, é normalmente utilizado quando há uma grande probabilidade da infecção bacteriana no lote, e o tratamento terapêutico, por sua vez, no caso da manifestação clínica, é difícil ou de custo mais elevado.
Em uma visão médica, os tratamentos terapêuticos deveriam ser os de preferência, especialmente aqueles direcionados especificamente aos animais acometidos pela infecção. Isto porque o uso preventivo é o primeiro passo para o uso sistemático, prática que pode ser negativa, uma vez que pode levar ao desenvolvimento de resistência bacteriana e é normalmente implementado para compensar um mau manejo sanitário da granja.
Os princípios ativos e seus usos
O termo antibiótico (do grego anti = contra e bio = vida) foi inicialmente empregado para definir substâncias químicas produzidas por microrganismos que têm a capacidade de, em pequenas doses, inibir o crescimento ou destruir microrganismos causadores de doenças. Posteriormente, houve necessidade de ampliar este conceito, pois se tornou possível obtê-los por síntese laboratorial parcial (antibióticos semissintéticos ou biossintéticos) ou total (sintobióticos) (SPINOSA et al, 2005).
Os antibióticos podem ser classificados segundo:
- Estrutura química / Grupo farmacológico
- Origem / Síntese
- Ação biológica
- Espectro de ação
- Mecanismo de ação
A Tabela 3 relaciona os principais antibióticos utilizados na suinocultura brasileira e sua classificação.
Considerando que o sucesso do tratamento antibiótico é uma consequência da relação "Animal - Bactéria - Princípio ativo" (Figura 2), quando da escolha de um antibiótico ou associação de antibióticos, deve-se preferencialmente conhecer o agente etiológico da doença. Quando isso não é possível, a escolha do medicamento a ser utilizado deve considerar o quadro clínico, achados de necropsia, epidemiológicos e laboratoriais, localização do processo infeccioso e idade dos animais acometidos.
É importante ressaltar que os antibióticos nunca eliminam a população bacteriana em sua totalidade: o crescimento bacteriano é simplesmente interrompido (efeito bacteriostático) ou a população bacteriana é reduzida a um nível mínimo (efeito bactericida). É sempre o sistema imune do indivíduo que promove a completa eliminação da população bacteriana.
Figura 2 - Tríade de envolvidos no tratamento medicamentoso
A análise da atividade antibacteriana deve considerar, em um primeiro momento, o espectro de ação do medicamento e a concentração inibitória mínima (CIM) para a bactéria que se quer combater. Na sequência, é necessário compreender as características farmacocinéticas: o perfil farmacocinético para o tipo de processo infeccioso e a CIM do antibiótico nos tecidos, uma vez que cada princípio ativo e tecido tem um comportamento diferente (Figura 4 e Tabelas 4 e 5).
Quando um antibiótico é administrado em um animal, a concentração do princípio ativo alcançada depende da farmacocinética (metabolismo do animal). Os processos de absorção, distribuição e eliminação determinam o perfil farmacocinético de um antibiótico (Figura 3).
Para agir nos órgãos-alvo, o antibiótico deve ingressar na circulação (absorção) para então ser transferido pelo corpo (distribuição). Uma vez na circulação, o comportamento do antibiótico é o mesmo, independentemente da via de administração.
No entanto, a via de administração tem relação direta para o tempo que o medicamento leva para alcançar a concentração máxima no órgão-alvo. Considerando que na suinocultura as principais vias de administração de medicamentos são injetáveis, via ração e água de bebida, de acordo com o desafio apresentado, uma via terá preferência em relação às demais. A Tabela 6 faz um comparativo entre as vantagens e desvantagens de cada via.
Não há uma via de administração de medicamentos única e ideal. Para cada infecção, uma via de administração será preferencial. Devem ser considerados, para tanto, os recursos disponíveis, tanto de mão de obra quanto equipamento, e as condições clínica dos animais. Além disso, independentemente da via de administração utilizada para o tratamento, é fundamental que as doses recomendas pelo fabricante do medicamento ou pela literatura científica sejam respeitadas. O termo dosagem refere-se não somente à dose diária individual de cada produto (normalmente expressa em mg de princípio ativo/kg de peso corporal), mas também ao regime de administração (duração do tratamento e intervalo entre as aplicações).
A dosagem utilizada de um antibiótico deve ser suficiente para reduzir a população bacteriana de tal forma que o sistema imune possa agir no sentido de eliminar a infecção. De acordo com a farmacologia clássica, a dosagem ideal é aquela que garante uma concentração nos tecidos mantém-se superior à CIM da bactéria, durante todo o período de tratamento. Em casos em que há necessidade de um tratamento com antibióticos de ação bactericida, os objetivos de concentração são muito mais altos que a CIM, devendo superar a concentração bactericida mínima (CBM).
Figura 3 - Perfil farmacocinético de um antibiótico administrado por diferentes vias
Figura 4 - Concentração de tiamulina no plasma, pulmão e cólon, após a aplicação injetável na dose de 15 mg/kg de peso corporal (McKELLAR, 1993, citado por BURCH, 2003)
A dosagem indicada pelo laboratório farmacêutico normalmente corresponde com aquela que é efetiva para o tratamento indicado e aprovada pelos órgãos reguladores competentes. No entanto, essa dosagem não pode ser fixa, pelas diversas razões relacionadas com a farmacologia. O médico-veterinário deve ser capaz de adaptar a dosagem, se necessário, com base nas informações e dados disponíveis: CIM, concentração nos tecidos, modo de ação dose ou tempo-dependente, disponibilidade de princípios ativos, etc.
Outro ponto fundamental a ser considerado no que diz respeito às dosagens tem a ver com a administração do medicamento, principalmente via ração, quando normalmente as indicações estão descritas em ppm, ou seja, relacionadas com a inclusão do produto na ração, sem levar em consideração a variação de consumo ao longo da vida do animal.
A Tabela 7 mostra a dose diária e a inclusão na ração recomendada para um medicamento, como a tiamulina, cuja dose é 10 mg/kg, e com uma apresentação comercial a 80%.
Combinação de antibióticos
A combinação de antibióticos tem como objetivo aumentar a atividade antibiótica dos princípios ativos quando comparados aos mesmos se usados individualmente, pela sinergia entre eles ou pelo aumento do espectro de ação.
Além disso, a associação de antibióticos pode ter a finalidade de evitar a possibilidade de resistência ou para atingir diferentes locais de infecção.
É importante analisar o efeito da combinação antes de empregá-la. Os efeitos da associação podem ser:
- Sinérgica: quando ocorre a potencialização do efeito esperado dos medicamentos. Nesse caso, o efeito final é maior do que a soma dos efeitos de cada antibiótico;
- Antagônico: quando o efeito obtido é menor do que o esperado para cada um dos antibióticos ou, ainda, há efeito tóxico;
- Indiferente: quando o efeito dos antibióticos é independente, como se cada um deles estivesse sendo utilizado isoladamente.
Figura 5 - Possíveis efeitos da associação de antibióticos (SMITH e JAWETZ, 1972)
As regras gerais de associação de antibióticos foram descritas por JAWETZ (1967), e são ainda válidas - Figura 5 (normalmente, a associação entre antibióticos bacteriostáticos e bactericidas está relacionada à fase do crescimento bacteriano - Figura 6):
- Combinação de dois antibióticos bactericidas: pode ter uma ação sinérgica; é frequentemente indiferente;
- Combinação de dois antibióticos bacteriostáticos: normalmente indiferente;
- Combinação de um antibiótico bacteriostático com um bactericida cuja ação se dá na fase lag/de latência (aminoglicosídeos, colistina e fluoroquinolonas): normalmente indiferença;
- Combinação de um antibiótico bacteriostático com um bactericida cuja ação se dá na fase exponencial/de multiplicação (beta-lactâmicos): normalmente antagonismo.
É importante ressaltar que estas regras têm exceções relacionadas aos microrganismos e aos órgãos acometidos.
Figura 6 - Padrão de crescimento bacteriano em um sistema fechado
Antibiogramas como ferramenta de escolha do melhor tratamento
Embora o conceito e a técnica da realização de antibiogramas sejam bastante simples, observam-se no dia a dia dificuldades na interpretação e uso dos dados obtidos por esta análise.
O antibiograma tem relevância no processo de escolha de um tratamento antibiótico quando:
- O tempo gasto para a execução do exame laboratorial e a obtenção do resultado é compatível com a evolução da doença;
- O exame laboratorial reflete a situação do campo.
Para tanto, a amostra de material utilizada para a realização do antibiograma deve ser patologicamente representativa, compatível com a história clínica da doença e sem fatores que possam interferir negativamente no resultado do exame.
A Tabela 8 mostra os casos de discrepância entre os resultados laboratoriais e a realidade a campo.
Resistência bacteriana
Define-se como resistência bacteriana a situação em que é impossível obter-se a CIM. A consequência disto é a falha no tratamento. No entanto, não necessariamente a falha no tratamento seja sinônimo de resistência bacteriana.
O desenvolvimento de resistência bacteriana, além de determinar menor eficácia da droga, também representa um potencial de risco à saúde pública, uma vez que o contato dos homens com os animais pode aumentar a ocorrência de resistência da microbiota desta espécie (BONGERS et al, 1995, citado por BACCARO et al, 2002).
A resistência bacteriana pode ser:
- Intrínseca ou Natural: quando a bactéria é naturalmente resistente a determinado princípio ativo;
- Adquirida: quando a bactéria sofre uma mutação genética, que a permite sobreviver ou resistir na presença de uma concentração de antibiótico superior ao usual. Essa mutação pode ser resultado de uma alteração cromossômica ou extracromossômica (plasmídeo ou transposon);
- Fenotípica ou Antibiotípica: quando uma cepa bacteriana é resistente a um grupo antibiótico.
A ocorrência de resistência bacteriana está relacionada com a prática rotineira de administração de tratamentos antibióticos via oral, especialmente quando em subdosagens ou por períodos menores do que o recomendado. Além disso, mudanças frequentes de moléculas, sem a avaliação da sensibilidade bacteriana, ou, ainda, a mistura de diferentes antibióticos e a subdosagem são excelentes meios de promover o desenvolvimento da resistência bacteriana.
As subdosagens resultam em concentrações baixas do princípio ativo no organismo do animal, que não são suficientes para inibir ou promover a eliminação bacteriana. Essa prática é bastante comum, especialmente quando não são considerados o peso e o consumo dos animais que estão sendo tratados (Tabela 7) e, muitas vezes, está relacionada com o alto custo do medicamento utilizado.
O controle do desenvolvimento de resistência está relacionado com o uso racional de medicamentos e a implementação de medidas efetivas de melhoria da situação sanitária da granja.
Neste sentido, são ferramentas para o controle do desenvolvimento da resistência o controle sanitário da granja, com exames bacteriológicos rotineiros e a análise dos riscos clínico e epidemiológico, bem como melhorias nas práticas de limpeza e desinfecção e a adoção de programas vacinais.
Quando da adoção de tratamentos antibióticos, eles devem ser rápidos, a fim de limitar o desenvolvimento bacteriano, respeitando doses e tempo de administração de cada princípio ativo.
Os principais desafios entéricos na fase de creche
As doenças entéricas representam um problema importante na suinocultura tecnificada, devido às grandes perdas econômicas associadas com estas patologias. Os problemas decorrentes das diarreias em suínos são consequências dos gastos com antibióticos, aumento da mortalidade, necessidade de manejo, cuidados com os animais doentes e conversão alimentar inadequada (ZLOTOWSKI et al, 2008).
A Tabela 9 apresenta as causas de diarreias dos suínos e a fase em que ocorrem mais frequentemente.
Especificamente na fase de creche, a E. coli mantém como um importante agente causador de enterite. Sua infecção é de difícil controle devido à elevada capacidade deste agente em desenvolver e disseminar mecanismos de resistência aos antimicrobianos utilizados no tratamento da doença.
BACCARO et al (2002), estudando 600 amostras de E. coli isoladas de fezes de 100 leitões lactentes, com diarreia e idade variando entre 5 e 30 dias, demonstraram que todas as amostras estudadas apresentaram resistência a pelo menos 5 dos 13 antimicrobianos testados. A Tabela 10 mostra a frequência de resistência observada nesse trabalho.
MENIN et al (2008) determinaram os agentes bacterianos associados com ocorrência de diarreias em suínos, em diferentes faixas etárias, em Santa Catarina (Tabela 11), e também verificaram o perfil de resistência de E. coli e Salmonella spp. frente aos principais antimicrobianos utilizados em granjas de suínos (Tabela 12).
A Tabela 13 relaciona doses preconizadas e absorção média de alguns antimicrobianos.
Independentemente da fase e, como já mencionado anteriormente, as medidas de controle, tratamento e prevenção de doenças devem estar relacionadas com o uso racional dos antibióticos, associadas às boas práticas de limpeza e desinfecção, programas de vacinação adequados aos desafios da granja e monitoramentos frequentes do status sanitários da granja.
Possíveis causas de falha no tratamento antibiótico
A função do médico-veterinário na assistência à granja não pode se limitar somente à prescrição do tratamento. Cabe a ele, também, determinar possíveis causas do insucesso do tratamento. Apesar de muitas vezes atribuir-se a culpa da falha no tratamento antibiótico à resistência bacteriana, há várias outras possíveis causas que devem ser consideradas.
Entre as possíveis causas que levam ao insucesso de um tratamento antibiótico, estão incluídas:
- Diagnóstico incorreto ou incompleto
- Erros relacionados à etiologia da doença: causa não infecciosa, outro agente infeccioso, etiologia multifatorial;
- Interpretação incorreta do antibiograma (Tabela 8).
- Implementação incorreta do tratamento antibiótico
- Erro de dosagem;
- Instabilidade do tratamento;
- Problemas de mistura ou solubilização do medicamento;
- Consumo insuficiente.
- Ineficácia do antibiótico no animal
- Antibiótico não indicado para o microrganismo;
- Iteração medicamentosa;
- O antibiótico não atinge o órgão-alvo;
- CIM muito alta e/ou concentração do antibiótico muito baixa;
- Imunossupressão.
As causas de falha nos tratamentos podem estar relacionadas com questões clínicas, bacteriológicas e até econômicas. É fundamental que o médico-veterinário e os profissionais envolvidos estejam atentos a possíveis causas de insucesso nos tratamentos.
Conclusão
O uso de antibióticos na produção animal sofrerá cada vez mais pressão da opinião pública, exigindo que órgãos como o Ministério da Agricultura sejam mais exigentes no sentido de limitar e controlar o uso deste tipo de medicamento.
Além disso, a própria pressão decorrente da resistência bacteriana exigirá mais critério no uso de programas antibióticos por parte de médicos-veterinários, produtores e empresas.
No entanto, o uso dos antimicrobianos sempre existirá e será necessário para garantir o sucesso na produção animal.
Por tanto, o uso racional de antibióticos, vacinas, programas de limpeza e vacinação e controles sanitários fazem-se cada vez mais necessários e indispensáveis.
Referências bibliográficas
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Esse artigo técnico foi publicado originalmente na Suínos&Cia. Revista Técnica da Suinocultura.
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Zinpro
28 de octubre de 2013
Prezado Wegher,
Excelentes sugestões.
Obrigado!
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Zinpro
28 de octubre de 2013
Obrigado, Adélcio!
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30 de noviembre de 2013
Obrigado pelas informações, importantíssimas.
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Interchange
14 de octubre de 2013
Um belo trabalho do Ton Kramer. Achei que poderia incluir uma tabela da sensibilidade das bactérias alvo relacionada ao MIC e a dose recomendada dos antibacterianos mais utilizados em suinocultura. Exemplo: A dose de 10 mg/k p.c. proporciona um nível serico da droga de 3mcg/ml. Neste nível constante o antibacteriano é ativo sobre "X" bactérias. A meia vida. No trabalho do Ton tem muitas informações importantes e podia ainda complementar com a meia vida plasmática de cada ativo e o pH ótimo para atividade sendo que em certos casos pode haver interferência do uso dos acidificantes. É apenas uma sugestão para o próximo trabalho.
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Nutrifarms Brasil
14 de octubre de 2013
Gostaria de parabenizar o Dr. Ton Kramer pelo artigo. Muito bom.
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