Eficácia do florfenicol no tratamento de infecções do trato urinário em porcas

As infecções do trato urinário (ITU) estão entre os mais importantes problemas que ocorrem nos sistemas intensivos de produção de suínos, por causa de sua relação com transtornos reprodutivos, aumento na taxa de descarte e, consequentemente, aumento na taxa de reposição.

Os micro-organismos envolvidos com maior frequência nas ITU em porcas são Escherichia coli, Proteus mirabilis, Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Aeromonas hydrophila e Actinobaculum suis (MEISTER, 2006; MENIN et al., 2008).

O controle das ITU no rebanho suíno depende da adoção de várias medidas de prevenção e tratamento. As medidas preventivas normalmente estão relacionadas à identificação e correção dos fatores de risco envolvidos. O tratamento geralmente envolve antibioticoterapia individual ou coletiva via ração por um período de 10 a 14 dias (DALLA COSTA; SOBESTIANSKY, 1999; SOBESTIANSKY, 2007).

Nas últimas décadas, as drogas mais utilizadas para o tratamento de ITU via ração são: enrofloxacina, flumequina, tetraciclinas (clortetraciclina e oxitetraciclina) e norfloxacina (KOLLER et al., 2006). Aarestrup, Duran e Burch (2008), ao avaliarem a resistência antimicrobiana das cepas de E. coli uropatogênicas em diferentes países, observaram elevada resistência à ampicilina, estreptomicina, sulfonamida, tetraciclina e sulfa+trimetoprim. Nesse mesmo estudo, os autores demonstraram maior sensibilidade das cepas de E. coli ao ceftiofur, gentamicina, fluorquinolonas e florfenicol. Sendo assim, é importante que ocorra alternância entre princípios ativos e que a prescrição de antimicrobianos seja baseada na sensibilidade bacteriana do agente a ser tratado.

Atualmente, o florfenicol vem sendo bastante utilizado para o controle e tratamento tanto de ITU como de problemas respiratórios (KEHRENBERG et al., 2004; PRIEBE; SCHWARZ, 2003). Possui largo espectro de ação antimicrobiana e atua tanto sobre bactérias Gram-negativas quanto Gram-positivas, riquétsias, espiroquetas e micoplasma (SPINOSA, 2002).

Em animais monogástricos, o florfenicol é bem absorvido no trato digestório, liga-se com as proteínas plasmáticas (cerca de 30-45%) e distribui-se relativamente bem por todos os tecidos, sendo biotransformado no fígado e eliminado conjugado com o ácido glicurônico (SPINOSA, 2002). Parte do florfenicol pode ser excretada de forma intacta pela urina, através de filtração glomerular. Seu mecanismo de ação é decorrente da inibição da síntese proteica dos micro-organismos sensíveis (SPINOSA, 2002).

Levando em consideração esses dados, o objetivo deste estudo foi testar a eficácia da utilização do antibiótico florfenicol via ração no tratamento da infecção urinária em porcas.

 

O experimento foi realizado em granja de reprodutores suídeos certificada (GRSC) localizada em Papanduva (SC).

Utilizaram-se 42 porcas gestantes de linhagens comerciais, alojadas em gaiolas individuais e com acesso a bebedouro tipo calha. A quantidade e o tipo de ração consumida pelos animais durante o período do experimento seguiram o padrão de rotina já estabelecido pela granja de acordo com a idade gestacional das porcas, e foram formulados de acordo com as recomendações do National Research Council – NRC, 1998 para matrizes gestantes.

Os animais foram dispostos em três grupos da seguinte forma:

a) grupo tratado (GT) – 21 porcas com ITU que receberam ração da própria granja, adicionada de florfenicol 2%, durante sete dias, na dose de 2 mg/kg de peso vivo/porca/dia;

b) controle negativo (CN): 11 porcas sem ITU que receberam ração da própria granja, sem qualquer suplementação; Controle positivo (CP): 10 animais com ITU que receberam ração da própria granja, sem qualquer suplementação.

Todas as porcas foram pesadas individualmente para o cálculo da dose do produto. As doses de florfenicol eram pesadas diariamente e misturadas em 400 g de ração umidificada. A ração era molhada para evitar que o conteúdo se espalhasse e a porca da gaiola ao lado tivesse acesso. A mistura era colocada no piso em frente à porca.

Para a seleção das fêmeas que compuseram os grupos experimentais, foi realizada urinálise (exame físico e químico com tiras reagentes – Uriquest®) de 204 porcas, das quais se selecionaram 31 que apresentaram positividade para o nitrito (ITU positivas) para comporem os grupos GT e CP, e 11 sem nitrituria (ITU negativas) e com urinas incolores, límpidas e de odor normal, para comporem o grupo CN.

Durante o experimento, as porcas foram submetidas a coletas de urina em D0, D5 e D7 após o início do tratamento. Foi realizada nova coleta dos animais do grupo tratado 20 dias após o término do tratamento, com realização apenas de exame físico e químico. As amostras de urina foram colhidas no período da manhã, antes do arraçoamento, em frascos estéreis. Aguardava-se a micção espontânea e coletava-se a urina do jato médio, desprezando-se o primeiro jato. As porcas que não urinavam na primeira hora da colheita eram expostas a um cachaço sexualmente maduro. Após a coleta, os frascos eram fechados e colocados atrás da gaiola das respectivas porcas. Terminada a coleta, os frascos foram secos com papel toalha e numerados de acordo com o brinco das porcas. As amostras foram acondicionadas em caixas isotérmicas com gelo e conduzidas ao laboratório da granja para a realização imediata do exame físico, químico e microscópico dessas urinas.

A avaliação da urina foi realizada conforme metodologia descrita por Strasinger (1998). No exame físico, as amostras de urina foram avaliadas quanto a coloração (incolor, amarelo-clara, amarelo, amarelo- escura), aparência (normal ou turva) e odor (normal, amoniacal ou pútrida). O exame químico foi realizado com tiras reagentes (Uriquest®, Labtest Diagnóstica S. A., Brasil). Os parâmetros avaliados foram: nitrito, sangue, proteína e pH. A densidade urinária específica foi obtida por refratometria. O exame microscópico da urina (sedimentoscopia) foi realizado em microscópio óptico comum na objetiva 45x. As hemácias, células epiteliais e os leucócitos foram quantificados como número por média de dez campos. As bactérias foram classificadas conforme critérios visuais e subjetivos, sendo registradas como ausente (-), raros (R), discreto (+), moderado (++), acentuado ou incontável (+++).

Para as contagens bacterianas e isolamento bacteriológico, as amostras de urina, acondicionadas em caixas isotérmicas com gelo, foram enviadas para o Centro de Diagnóstico de Sanidade Animal – CEDISA, localizado em Concórdia (SC). O tempo entre a coleta e o início do processamento no CEDISA foi de 23 horas em média. As amostras foram semeadas em Agar sangue ovino 5%, Mac Conkey e em Tryptic Soy Agar (TSA) para contagem de colônias. Amostras que apresentaram contagem igual ou superior a 105 UFC/mL foram consideradas positivas para infecção urinária (FAIRBROTHER, 2006). As bactérias foram identificadas mediante Gram e provas bioquímicas (Sulfeto-indol-motilidade – SIM, tríplice açúcar e ferro – TSI, citrato de Simmons – CIT, meio base para oxidação e fermentação – O/F, vermelho de metila – VM, e Catalase). As bactérias identificadas como cocobacilos gram-negativos foram submetidas a provas bioquímicas complementares com o uso do kit comercial Api 20 E (BioMérieux®, Marcy l'Etoile, France). Foram realizados antibiograma de 17 amostras de urina na coleta do D0 e avaliação da Concentração Inibitória Mínima (MIC) de quatro amostras. Os resultados do MIC foram interpretados de acordo com a Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI (2002). O florfenicol é considerado sensível numa concentração local ≤ 4 μg/mL e resistente ≥ 16 μg/mL. O MIC representa a mais alta diluição da substância em teste que conseguiu inibir o crescimento do micro-organismo.

Os dados obtidos, cujas variáveis eram contínuas numéricas de distribuição normal, foram submetidos ao teste ANOVA empregando o pós-teste de Tukey, considerando diferenças estatísticas quando p ≤ 0,05. As variáveis contínuas numéricas que não seguiam uma distribuição normal foram transformadas em Log10 previamente à análise. As variáveis categóricas ordinais foram analisadas pelo Teste Exato de Fisher.

 

Os resultados observados na coleta do D0, antes do início do tratamento com florfenicol, estão demonstrados no Quadro 1. Na análise do sedimento, a presença de bactérias por campo no grupo GT foi de ++ (47, 61%) e +++ (52,38%); no grupo CP foi de ++ (40%) e +++ (60%); e no grupo CN foi de 0 (100%). Não houve, portanto, diferença entre GT e CP, mas houve diferença entre GT/CP e CN.

Os resultados da coleta realizada no D5 podem ser observados no Quadro 2. Na análise do sedimento, a presença de bactérias por campo no grupoGT foi: - (4,76%), + (52,38%), ++ (23,8%) e +++ (19,04%); no grupo CP foi de ++ (10%) e +++ (90%); e no grupo CN foi de 0 (90,9%) e R (9,09%). Percebeu-se redução considerável na contagem bacteriana do sedimento do GT com relação à coleta do dia zero, embora o mesmo não tenha diferido significativamente do CP.

Os resultados da coleta realizada em D7 podem ser observados no Quadro 3. Na análise do sedimento, a presença de bactérias por campo no grupo GT foi: - (4,76%), + (33,33%), ++ (19,04%) e +++ (42,85%); no grupo CP foi de ++ (10%) e +++ (90%); e no grupo CN foi - (72,72%), R (18,18%) e + (9,09%). Nessa coleta, a contagem bacteriana do sedimento do GT se elevou um pouco com relação à coleta do D5, porém permaneceu estatisticamente igual ao CP. Não foram observadas hemácias no sedimento urinário em nenhuma das coletas.

Os resultados obtidos pelo grupo GT entre as diferentes coletas podem ser observados no Quadro 4. O tratamento com florfenicol promoveu redução da contagem bacteriana. Na coleta realizada no D0, havia 21 animais positivos para ITU dentro do grupo GT; esse número caiu para 12 na coleta do D5 e subiu para 13 na coleta do D7. Sendo assim, não houve redução significativa do número de animais positivos para ITU entre as diferentes coletas (p ≥ 0,05), mesmo tendo havido redução significativa da contagem bacteriana.

Na coleta realizada 20 dias após o término do tratamento, havia 18 animais positivos para ITU, ou seja, cinco porcas que haviam sido negativas para ITU na coleta do D7 voltaram a ser positivas 20 dias depois de encerrado o tratamento, salientando que nessa coleta foi realizado apenas o exame físico e químico.

Quadro 1 - Parâmetros urinários de porcas com e sem infecção do trato urinário antes do início do tratamento (D0) com florfenicol (x ± s)

Quadro 2 - Resultados médios comparativos dos parâmetros urinários de porcas após cinco dias de tratamento com florfenicol (D5)

Quadro 3 - Resultados médios comparativos dos parâmetros urinários de porcas após sete dias de tratamento com florfenicol (D7)

Quadro 4 - Parâmetros urinários de porcas tratadas com florfenicol (GT - grupo tratado) observados entre as diferentes coletas durante o tratamento

Os animais do grupo CP permaneceram positivos para nitrito entre as diferentes coletas, bem como os animais do grupo CN permaneceram negativos.

O resultado das provas bioquímicas realizadas para a identificação das amostras de urina, considerando apenas a coleta realizada antes do início do tratamento, demonstrou que, entre as 32 porcas positivas para ITU, a E. coli foi o agente mais frequentemente presente entre as amostras avaliadas (80,64%), seguido por cocobacilo gram- -negativo (9,67%) (excluída a possibilidade de ser Enterobacter sp., Klebsiella sp., Edwardsiella sp., Salmonella sp. e E. coli), combinação de Escherichia coli e Streptococcus sp. (6,45%), ou a combinação de Escherichia coli e Staphylococcus sp. (3,22%).

O resultado do antibiograma das 17 amostras de urina pode ser observado no Quadro 5 e o resultado da MIC das quatro amostras pode ser observado no Quadro 6.

 

O tratamento com florfenicol na dose de 2 mg/kg via ração durante sete dias não reduziu significativamente o número de porcas com ITU, embora tenha ocorrido redução significativa do número de bactérias na urina das porcas tratadas. Entretanto, essa redução na bacteriúria não foi suficiente para que as porcas fossem consideradas curadas da infecção, visto que na coleta realizada 20 dias após o término do tratamento apenas três porcas (14,28%) permaneceram negativas para ITU.

A baixa eficácia dessa droga observada neste estudo pode estar ligada a três fatores: dosagem empregada, duração do tratamento ou baixa sensibilidade dos agentes envolvidos à droga testada.

A dosagem de florfenicol efetiva a ser utilizada via oral ou na ração de suínos não está estabelecida (BARCELLOS et al., 2007). Para problemas do trato respiratório em suínos, as doses recomendadas no Brasil variam de 1 a 2 mg/kg. Estudos que avaliaram a farmacocinética e farmacodinâmica do florfenicol utilizaram dose de 20 mg/kg do produto na ração (JIANG et al., 2006; LIU et al., 2003; YU-HUI et al., 2009).

A dosagem de 2mg/kg via oral utilizada neste estudo não foi suficiente para debelar a ITU, portanto são necessários novos estudos sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica da administração de 2 mg/kg de florfenicol via ração para suínos com ITU. Em contraste, Silva et al. (2003) utilizaram, em seu estudo, 40 ppm (1-2 mg/kg) de florfenicol na ração e verificaram que o produto eliminou totalmente a bacteriúria em fêmeas nas observações de 10 e 21 dias após o tratamento.

Quadro 5 - Resultado do antibiograma de 17 amostras de urina

Quadro 6 - Resultado Concentração Inibitória Mínima (MIC) (μg/mL) de quatro amostras de urina

Vale ressaltar que a farmacocinética do florfenicol e a sua utilização já foram descritas numa ampla gama de espécies animais como: aves (ANADÓN et al., 2008; SWITALA et al., 2007), cães (PARK et al., 2008), bovinos (PRIEBE; SCHWARZ, 2003; KEHRENBERG et al., 2004), equinos (MCKELLAR; VARMA, 1996), camelos (AL-NAZAWI; HOMEIDA, 2005), caprinos (ATEF et al., 2001; MENDES; PEIRÓ; FEITOSA, 2002), primatas (COOK; CLAIRE; SAMS, 2004), e organismos marinhos (GAUNT et al., 2003; STAMPER et al., 2003).

Em suínos, já existem estudos sobre a sua eficácia no tratamento da enterite proliferativa suína (SILVA; RISTOW, 2003) e de problemas respiratórios, principalmente causados por Actinobacillus pleuropneumoniae (PALACIOS-ARRIAGA et al., 2000; KEHRENBERG et al., 2004, LIU et al., 2003; PRIEBE; SCHWARZ, 2003) e Pasteurella multocida (VOORSPOELS et al., 1999). Entretanto, ainda faltam estudos em suínos sobre a eficácia do florfenicol em afecções do trato urinário. Esse produto pode ser mais uma importante ferramenta no tratamento das ITU, já que a maior parte do florfenicol é eliminada de forma intacta via urina.

A duração do tratamento pode também ter sido uma das causas de insucesso, pois as porcas receberam florfenicol na ração por um período de sete dias e, segundo Dalla Costa e Sobestiansky (1999), para se obter o resultado desejado o produto deve ser administrado via ração por, no mínimo, dez dias.

O fato de apenas 55,55% das amostras de E. coli isolada serem sensíveis ao florfenicol pode explicar a baixa eficácia dessa droga para o tratamento das ITU. Menin et al. (2008), avaliando a sensibilidade antimicrobiana de 159 amostras de E. coli, obtiveram resultados semelhantes e verificaram que apenas 42% das amostras foram sensíveis ao florfenicol. Já Macêdo et al. (2007) obtiveram melhores resultados no teste de sensibilidade aos antimicrobianos realizado em seu estudo, demonstrando que o florfenicol (89,5%) e o ceftiofur sódico (84,2%) foram as drogas de melhor eficácia in vitro sobre cepas de E. coli com fatores de virulência. Outros autores obtiveram resultados semelhantes (AARESTRUP; DURAN; BURCH, 2008; COSTA et al., 2010).

A baixa sensibilidade antimicrobiana da E. coli ao florfenicol neste estudo pode ter ocorrido em razão de este princípio ativo já ter sido utilizado para o tratamento de problemas respiratórios nessa granja, o que pode ter propiciado um aumento na resistência antimicrobiana a esse antibiótico. O resultado do teste da MIC confirma a resistência antimicrobiana da bactéria ao florfenicol, pois das quatro amostras testadas, três foram resistentes ao florfenicol em concentrações acima de 16 μg/mL; ressalte-se que para ser considerada sensível ao antibiótico, a amostra deve apresentar concentração ≤ 4 μg/mL. A ocorrência de resistência da bactéria E. coli ao florfenicol já foi descrita em suínos (BLICKWEDE; SCHWARZ, 2004), bem como em outras espécies animais, como aves (KEYES et al., 2000) e bovinos (BERGE; EPPERSON; PRITCHARD, 2005; WHITE et al., 2000).

A resistência antimicrobiana da bactéria E. coli observada tanto no antibiograma como na MIC é um importante fator a ser considerado, visto que essa bactéria foi a mais frequentemente isolada neste estudo (80,64%). Diversos outros estudos também apontam a E. coli como a bactéria mais frequente em casos de ITU em porcas (CARR; WALTON; DONE, 1995; MENIN et al., 2008).

 

O florfenicol na dose de 2 mg/kg via ração por sete dias não foi efetivo no tratamento de ITU. As provas de sensibilidade antimicrobiana, principalmente o teste de concentração inibitória mínima, devem fazer parte do protocolo terapêutico das infecções do trato urinário. Novos testes para validação de doses e duração do tratamento para problemas de ITU com o florfenicol devem ser realizados.

 

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