Disseminação da resistência aos antimicrobianos no contexto de saúde única: uma breve revisão

Q: Qual é a média de doses de antibióticos consumidas por cada mil habitantes no Brasil?

De acordo com o último relatório da Organização Mundial de Saúde (OMS), o Brasil está entre os 20 países que mais consomem antibióticos em todo o mundo, com uma média de 22 doses por cada mil habitantes.

Q: Quais foram os genes encontrados nas bactérias resistentes isoladas na comunidade de São Remo, em São Paulo?

Dos 67 isolados, 33 cepas foram positivas para os genes blaKPC (18,8%) e blaVIM (24,6%), sendo relacionados aos gêneros Aeromonas sp., Chryseobacterium sp., Elizabethkingia sp., Comamonas sp., Citrobacter sp., Escherichia sp., Pseudomonas sp., Enterobacter sp., Klebsiella sp., Kluyvera sp. e Serratia sp.

Q: Quais são os alimentos frequentemente associados à Salmonelose?

Um dos maiores exemplos é a Salmonelose, comumente associada ao consumo de carne de frango, ovos e derivados.

Q: Qual é a média de doses de antibióticos consumidas por habitante no Brasil?

De acordo com o último relatório da Organização Mundial de Saúde (OMS), o Brasil está entre os 20 países que mais consomem antibióticos em todo o mundo, com uma média de 22 doses por cada mil habitantes, em que ao menos 50% dos antimicrobianos prescritos são dispensados e/ou utilizados de maneira incorreta.

INTRODUÇÃO

Infecções por bactérias resistentes são uma das maiores preocupações de saúde pública mundial, haja vista o aumento dos custos dos pacientes, uma vez que os fármacos comer cializados atualmente passam a ser considerados ineficazes. (1,2) Ainda que a antibioticoterapia tenha sido revolucionária, a pressão seletiva causada pela utilização incorreta desses fármacos acaba favorecendo o surgimento de mutações e, consequentemente, o avanço da resistência aos antimicro bianos (RAM).(3,4)

De acordo com o último relatório da Organização Mun dial de Saúde (OMS), o Brasil está entre os 20 países que mais consomem antibióticos em todo o mundo, com uma média de 22 doses por cada mil habitantes, em que ao menos 50% dos antimicrobianos prescritos são dispensados e/ou utilizados de maneira incorreta.(5-7)

Por sua vez, a RAM causa cerca de 700 mil mortes anuais, cuja previsão era de mais de 10 milhões de mortes até 2050. (8) Contudo, ressalta-se que estes dados foram publicados antes da pandemia da Covid-19, a qual elevou o consumo de antimicrobianos no país.(4) É a partir dessa premissa que há uma grande preocupação com o agravamento da resistência bacteriana em todo o mundo e, por consequência, uma futura pandemia causada por microrganismos pan-resistentes.

Ainda que haja um estímulo crescente ao estudo e desenvolvimento de novos antimicrobianos, trata-se de um processo lento, necessitando de diversas etapas para se obter algum resultado conclusivo e de grande valia para a comunidade.(9) De acordo com a OMS, os antimicrobianos que estão sendo desenvolvidos ainda não são capazes de contornar a problemática relacionada às famílias bacterianas mais perigosas do mundo, que podem ser identificadas no Quadro 1.

Não obstante, a RAM pode impactar diretamente na saúde humana, animal e ambiental, conforme o conceito de Saúde única, uma vez que sua disseminação ocorre a partir de diferentes fontes e reservatórios, como a agricultura, principal área consumidora de antimicrobianos, e a pecuária, onde estes fármacos são utilizados não só para a prevenção e/ou tratamento de infecções, mas também para a promoção do crescimento dos animais.(11,12)

A partir disso, o presente trabalho tem como objetivo dis correr sobre as vias de disseminação dos genes de resistência aos antimicrobianos (ARG, do inglês antimicrobial resistant gene) e das bactérias resistentes aos antimicrobianos (ARB, do inglês antimicrobial resistant bacteria), explorando as possibilidades de uma nova pandemia causada por bactérias resistentes aos antimicrobianos, uma vez que a propagação destes microrganismos é facilitada pela globalização.

METODOLOGIA

A metodologia se baseou em uma revisão da literatura, por meio da busca de artigos e trabalhos acadêmicos que abordassem a relação entre a resistência aos antimicrobianos e as diferentes vias de disseminação dos genes de resistên cia. O levantamento foi realizado no PubMed e no Google Acadêmico, utilizando a seguinte estratégia de busca:

(Resistência Bacteriana) OR (Bacterial resistance) AND (Zoonose) OR (Zoonosis) AND (Disseminação) OR (Dissemination) AND (Saúde única) OR (One Health) AND (Peixes) OR (Fishes) OR (Aquacultura) OR (Aquaculture) OR (Piscicultura) OR (Pisciculture) AND (Animais domésticos) OR (Domestic animals) AND (Agricultura) OR (Agriculture) AND (Resistoma) OR (Resistome) AND (Efluentes) OR (Effluents) AND (Alimentos) OR (Foods)

Para abreviar o processo de busca e seleção dos arti gos, foram estipulados atalhos metodológicos, conforme o Quadro 2.

Para a seleção dos artigos, optou-se pela presença das palavras-chave, leitura dos títulos, seguida da leitura dos resumos e leitura na íntegra, onde os trabalhos que apre sentavam relação com a pergunta de pesquisa do presente estudo; 35 artigos foram selecionados para compor os resul tados desta revisão.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A resistência bacteriana é responsável por milhares de mortes em todo o mundo, onde o avanço de linhagens resistentes acaba por diminuir a eficácia da antibioticotera pia disponível atualmente.(13) No que tange a saúde única, é importante instigar a atuação multissetorial e multidisciplinar frente à RAM, uma vez que sua disseminação está diretamente relacionada a processos comuns de uma cadeia globalizada, como o trânsito de pessoas, comércio de animais vivos e de produtos alimentares, bem como por contato direto e/ ou indireto, cadeia alimentar, água ou a partir do estrume utilizado na agricultura, conforme a Figura 1.(13,14)

Quadro 1

Agentes patogênicos prioritários para o desenvolvimento de novos antibióticos.

Disseminação da resistência aos antimicrobianos no contexto de saúde única: uma breve revisão - Image 1

Adaptado de WHO, 2017.(10)

Quadro 2

Atalhos metodológicos

Disseminação da resistência aos antimicrobianos no contexto de saúde única: uma breve revisão - Image 2

Fonte: Elaborado pelo autor (2023).

Disseminação da resistência aos antimicrobianos no contexto de saúde única: uma breve revisão - Image 3

Figura 1

Vias de disseminação da resistência aos antimicrobianos

Disseminação ambiental

Quando presentes no ambiente, os antimicrobianos mais persistentes, considerados estáveis, não são degradados pelos microrganismos presentes no solo, causando um desequi líbrio no ecossistema, e consequentemente contaminando o ambiente, fazendo com que tanto os ARG quanto as ARB sejam considerados poluentes emergentes.(7,15)

Diante da problemática da resistência bacteriana no ambiente, diversos fatores podem propiciar a disseminação desses genes e microrganismos, como a pobreza, controle ineficiente de infecções, escoamento de resíduos, ausência de saneamento básico e o tratamento inadequado – ou inexistente – da água, onde o lançamento de efluentes, bem como o lixo comum, aliado ao descarte incorreto dos medi camentos, pode contaminar não só o solo, mas também as águas de rios, lagos, oceanos e lençóis freáticos.(15,16)

As estações de tratamento de esgoto (ETE) recebem uma diversidade de resíduos, tendo em vista a composição das águas residuais, que podem ser oriundas do ambiente doméstico, clínico ou industrial, acumulando microrganismos e, consequentemente, seus genes de resistência.(17) Contudo, os tratamentos convencionais não permitem a remoção destes poluentes, favorecendo, assim, a disseminação da resistência aos antimicrobianos.(18,19)

Em consonância com essa informação, Abrantes e sua equipe (2022) realizaram um estudo em estações de trata mento de esgoto (ETE), onde detectaram bactérias tanto na entrada como na saída das estações, identificando 28 isolados de Aeromonas, incluindo as espécies A. hydrophila (16), A. caviae (9) e A. sobria (3), sendo resistentes a cefotaxima (100%), ciprofloxacino (75%), ceftriaxona (71%), ceftazidima (57%), cefoxitina (46%), cefepime (36%), piperacilina+tazobactam (28%) e gentamicina (11%).(20)

Ainda considerando os corpos aquáticos como impor tantes veículos, Scaccia e colaboradores (2022) coletaram a água da comunidade de São Remo, em São Paulo, para avaliar a presença de bactérias resistentes e seus genes correlacionados. Dos 67 isolados, 33 cepas foram positi vas para os genes blaKPC (18,8%) e blaVIM (24,6%), sendo relacionados aos gêneros Aeromonas sp., Chryseobacterium sp., Elizabethkingia sp., Comamonas sp., Citrobacter sp., Escherichia sp., Pseudomonas sp., Enterobacter sp., Klebsiella sp., Kluyvera sp. e Serratia sp., apresentando resistência à cefotaxima (73%), amoxicilina (70%), aztreonam (54,5%) e ertapeném (51,5%).(21)

No estudo realizado pela equipe de Silva, em 2022, cepas de E. coli foram isoladas em diferentes pontos do Rio Carioca, as quais apresentaram alterações no perfil de sensibilidade aos antimicrobianos, principalmente em coletas posteriores à passagem do rio por unidades hospitalares. Neste traba lho, foram encontradas quatro cepas MDR, cuja resistência estava associada à ampicilina, ciprofloxacino, levofloxacino e sulfametoxazol-trimetoprim.(22)

Por fim, ressalta-se a possibilidade de a disseminação ambiental estar atrelada, ainda que indiretamente, à disse minação animal, uma vez que o uso de esterco animal na agricultura pode favorecer a propagação da resistência aos antimicrobianos, incluindo os genes de resistência à colistina (mcr-1) e sulfonamidas (sul1 e sul2).(23)

Disseminação animal

Como sugerido no estudo de Oliveira (2019),(23) animais também podem ser associados à disseminação de microrga nismos e genes de resistência. Dentre os principais patógenos multirresistentes (MDR, do inglês, Multidrug resistant) que podem ser disseminados por animais, a Klebsiella pneumoniae tem sido citada como microrganismo de grande importân cia. Sousa e sua equipe (2019) identificaram 67 cepas de K. pneumoniae em animais domésticos (58,2%) e silvestres (41,8%), em que todos os isolados foram considerados mul tirresistentes, reforçando a ideia de que os animais podem ser considerados reservatórios de ARB.(1)

Todavia, outros microrganismos bacterianos também devem ser considerados de grande importância nesses estudos. Mariotini e Carvalho, em 2020, identificaram níveis elevados de resistência em isolados de cães, incluindo cepas de Staphylococcus spp. (44%), Bacillus spp. (8%), bactérias da ordem Enterobacterales (6%) e Pseudomonas spp. (3%). Além disso, os autores destacaram a presença de uma cepa de S. aureus resistente a todos os antibióticos testados, aumentando a preocupação quanto a disseminação destes microrganismos para o homem.(24)

Em 2022, Oliveira isolou cepas de E. coli produtoras de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL, do inglês, Extended Spectrum Beta-Lactamase), oriundas de infecção do trato urinário em cães e gatos que foram atendidos no hospital veterinário da Universidade Federal Rural de Pernambuco.(25)

Calônico (2023), em sua revisão da literatura, discutiu a predominância de cepas de Staphylococcus sp. resistentes à meticilina, isolados de diferentes animais, como coelhos e lebres (64,52%), cães e gatos (30,62%), aves (22,41%), roe dores (12,5%), suínos (5,55%), ruminantes (5%) e equinos (0,93%). Dentre as espécies isoladas, houve predominância de S. intermedius/pseudintermedius, S. aureus e S. schleiferi.(26)

Por sua vez, no estudo realizado por Melo (2023), 32 isolados de bactérias Gram-negativas oriundos de cães, gatos e coelhos foram testados, incluindo cepas de Escherichia coli (65,6%), Klebsiella pneumoniae (9,3%), Acinetobacter baumannii (6,3%), Pseudomonas aeruginosa (6,3%), Stenotro phomonas maltophilia (3,12%), Pseudomonas putida (3,12%), Acinetobacter pitti (3,12%) e Enterobacter hormaechei (3,12%), em que 62,5% foram ESBL positivos, além de serem resisten tes a ceftriaxona (88%), ceftazidima (84%), cefepime (72%), ciprofloxacino (56%), tetraciclina (44%), cefoxitina (28%), amicacina (28%) e gentamicina (28%). Destes, 22 isolados foram considerados multirresistentes.(27)

Conforme supracitado, a poluição ambiental também pode estar diretamente relacionada à contaminação animal, como mostra o estudo de Castro (2023), onde sururus e ostras isolados de um mangue estavam contaminados com bacté rias resistentes aos antimicrobianos. Dos 12 isolados, 8 foram considerados ESBL positivos e 4 apresentaram resistência aos aminoglicosídeos. (28) Além disso, a fim de manter a saúde do trato gastrointestinal de animais, como frangos de corte e suínos, a indústria agropecuária lança mão da adição de antibióticos na composição de rações, fato relatado desde a década de 1940.(29,30)

Muitos destes antimicrobianos, como a eritromicina, podem ser utilizados no tratamento humano, fazendo com que a resistência cruzada seja um perigo iminente. Bactérias resistentes, como Campylobacter jejuni e Campylobacter coli, podem ser facilmente transmitidos aos humanos a partir do consumo de carne contaminada, como mostra o estudo de Dias e colaboradores (2020), onde amostras do intestino de frangos de corte e de suínos foram utilizadas para investigar a resistência à eritromicina das estirpes de Campylobacter sp. isoladas. Todas as estirpes de C. coli de suínos (n=14) foram identificadas como resistentes e três, das 18 estirpes de C. jejuni isoladas de frangos, foram classificadas com resistência intermediária.(31)

Mendonça e sua equipe, em 2020, avaliaram o perfil de resistência de 51 isolados de Salmonella infantis, oriundos de amostras de frangos de corte. Cerca de onze perfis de resistência foram identificados, destacando-se amoxacilina (35,3%) e sulfonamida (15,7%), ainda que nenhum tenha sido considerado multirresistente.(32)

Por sua vez, Schmiedt (2021) caracterizou o perfil de resistência de isolados de Escherichia coli obtidos de amostras da cadeia produtiva de frangos de corte. Dos 701 isolados, 578 foram considerados MDR e apenas 15 (2,2%) foram ESBL positivo. Destes, foram detectadas taxas elevadas de resistência à ciprofloxacina (94,1%), tetraciclina (56,3%), sul fametoxazol+trimetroprim (54,3%) e amoxacilina (48,1%).(33)

Tais resultados são extremamente preocupantes, uma vez que tais antimicrobianos podem ser utilizados para tratamento de infecções em humanos, trazendo um alerta quanto ao perigo para infecções alimentares, visto que estes animais podem ser consumidos, originando uma nova via de disseminação da RAM.

Disseminação alimentar

Há uma preocupação constante com as doenças transmi tidas por alimentos, uma vez que diversos agentes biológicos podem ser veiculados desta forma. Um dos maiores exem plos é a Salmonelose, comumente associada ao consumo de carne de frango, ovos e derivados.(34,35) Por conseguinte, foram identificados 23 sorotipos de Salmonella resistentes aos antimicrobianos, incluindo o Florfenicol, um dos principais antibióticos utilizados na produção animal.(36)

Embutidos cárneos, como salames e linguiças coloniais, também podem ser grandes fontes de contaminação, como mostra o estudo de Henning (2019), onde embutidos cárneos fermentados produzidos em Francisco Beltrão, no Paraná, estavam contaminados por E. coli (39%), Salmonella spp. (61%) e Staphylococcus coagulase positiva (39%). Destes isolados, cerca de 16% não apresentaram resistência aos antimicro bianos testados, enquanto os demais (84%) apresentaram resistência a pelo menos um dos antimicrobianos, incluindo cepas multirresistentes de Salmonella spp.(37)

Sousa, em 2020, isolou e identificou o perfil de resistência de microrganismos provenientes de ovos de galinha caipira comercializados em feiras livres no semiárido brasileiro. Neste estudo, 31,3% dos ovos apresentaram crescimento bacteriano, com isolados de Staphylococcus spp. (27,5%), Bacillus spp. (15%), Pseudomonas aeruginosa (7,5%), Klebsiella spp. (7,5%), Salmonella spp. (7,5%), Proteus mirabilis (7,5%), Citrobacter spp. (7,5%), Escherichia coli (7,5%), Providencia spp. (5%), Corynebacterium spp. (2,5%), Enterobacter spp. (2,5%) e Alcaligens spp. (2,5%).(38)

Além disso, mais da metade das cepas Gram-negativas foram positivas para ESBL, em que genes de beta-lactama ses, como o CTX-M, foram detectados em quatro isolados, sendo um isolado de Klebsiella spp. apresentando o grupo blaCTX-M2-like e três cepas (Klebsiella spp., Salmonella spp. e Citrobacter spp.) que apresentaram o gene blaCTX-M8-like.(38)

Isolados de Salmonella spp. também foram identificados em amostras de filé de tilápia fresca comercializadas no Distrito Federal. Os genes de resistência blaCTX (64,9%), tetB (54,4%), floR (50,9%) e sul2 (49,1%) foram identificados, corro borando para com as taxas de resistência identificadas para amoxicilina/ácido clavulânico (87,7%), tetraciclina (82,5%), sulfonamidas (57,9%) e cloranfenicol (26,3%), em que 56,1% das cepas isoladas foram consideradas multirresistentes.(39)

Contudo, tais microrganismos também podem ser encon trados como parte da microbiota intestinal dos animais, como mostra o estudo realizado por Sampaio e Motta (2021), onde 50 peixes da espécie Oncorhynchus mykiss foram coletados, assim como 9 amostras de água dos tanques ativos, obtendo 222 isolados bacterianos, incluindo espécies da Ordem Ente robacterales, famílias Aeromonaceae e Pseudomonadaceae; além de bactérias Gram positivas, como os gêneros Staphy lococcus sp., Enterococcus sp., Lactococcus sp., Streptococcus sp., Kocuria spp. e Gemella spp.(40)

Os autores relatam que o perfil de resistência a, pelo menos, um antimicrobiano foi observado em 65,3% (n=79) das bactérias Gram-negativas e 82,2% (n=83) das Gram-po sitivas, enquanto o perfil multirresistente foi observado em 7,4% (n=9) e 36,6% (n=37), respectivamente.(40)

Por sua vez, no estudo realizado por Oliveira e sua equipe (2021), cepas de Salmonella sp. e de E. coli foram isoladas de água de coco comercializada no norte mato-grossense, em que todas as cepas de E. coli foram resistentes a cefalotina, norfloxacina e ciprofloxacina. Dessas, duas foram resisten tes à amoxicilina e ao ácido clavulânico e uma à ampicilina, sendo consideradas multirresistentes. Em contrapartida, apenas uma cepa de Salmonella foi considerada MDR, apre sentando resistência à ampicilina, cefalotina e amoxicilina + ácido clavulânico.(41)

Outro ponto que merece destaque é a possibilidade de contaminação cruzada, onde ocorre a transferência de microrganismos de um material ou alimento contaminado para outro, como é o caso das superfícies de cortes, uten sílios amplamente utilizados no preparo e manipulação de alimentos crus ou prontos para o consumo.(42)

Os achados de Teodoro (2021) corroboram para com a afirmação supracitada, uma vez que espécies de A. hydrophila (20,83%), A. caviae (26,39%) e A. veronii (44,44%) foram iden tificadas em amostras de temakis. Cerca de 90% dos isolados apresentaram resistência à amoxicilina-ácido clavulânico, 17% à tetraciclina, 10% ao imipeném e 3% ao aztreonam.(43)

Por fim, ressalta-se que a utilização de antibióticos para fins profiláticos, terapêuticos e agropecuários avança em ritmo constante, e que muitos fármacos utilizados no âmbito vete rinário ou agropecuário também podem ser empregados no tratamento de infecções em humanos, favorecendo ainda mais a resistência cruzada e, consequentemente, a disseminação de microrganismos resistentes e seus genes relacionados.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A disseminação de ARG e ARB se torna cada vez mais frequente em diferentes vias, estando intimamente relacio nada à Saúde única, facilitando a troca de material genético entre bactérias ditas ambientais para com as patogênicas e, consequentemente, permitindo a disseminação desses genes de resistência. Dessa maneira, os resultados apresentados apontam o potencial risco de disseminação da RAM por diferentes fontes.

Com base em tudo que foi descrito no estudo, acredi ta-se que existe uma necessidade de aprimorar a vigilância ambiental, além de estabelecer um controle mais rigoroso quanto ao uso de antimicrobianos, a fim de tentar mitigar o avanço da resistência bacteriana, tendo em vista o risco elevado para a saúde pública mundial.

Publicado originalmente na revista RBCA. RBAC. 2024;56(1):5-11.
Acesso disponível em: https://www.rbac.org.br/artigos/disseminacao-da-resistencia-aos-antimicrobianos-no-contexto-de-saude-unica-uma-breve-revisao/