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Sistema imune aves rodutividade

Modulando o sistema imune das aves para incrementar produtividade

Publicado: 9 de setembro de 2009
Por: Profa. Dra. Elizabeth Santin
Introdução
A defesa dos animais a agentes estranhos como vírus, bactérias, protozoários e outros parasitas ocorre devido ao trabalho fundamental do sistema imunológico dos animais. O equilíbrio entre a boa funcionalidade do sistema imune (imunocompetência) e os desafios de campo é o fator determinante da saúde de um animal. Sempre que ocorrer aumento na pressão infectiva ou uma diminuição na capacidade imunitária do indivíduo ocorre o que caracterizamos como doença. Animais enfermos são menos produtivos, e, além disso, aumentam os custos de produção por necessidade de medicamentos e intervenções veterinárias. Por outro lado, sabe-se também que a ativação do sistema imune demanda recursos orgânicos que podem comprometer o bom desempenho animal, isso porque, quando ativado, o sistema imune desvia parte de proteínas, vitaminas, energia e minerais para a reação inflamatória e diminui a disponibilidade deste para produção de carne e ovos. Compreender como ocorre estes mecanismos e as formas de modular o sistema imune positivamente para manter a saúde e desempenho animal se torna fundamental para o retorno econômico da atividade avícola
Conhecendo o Sistema Imune das Aves
De acordo com Abbas et al(2000), o termo imunidade tem sua origem na palavra latina immunitas que na Roma antiga referia-se a exceções legais oferecidas aos senadores da época durante seu período de mandato. A parte disso, ao longo dos séculos o termo imunidade refere-se a prevenir doenças, mais especificamente a doenças infecciosas. Na verdade uma definição mais ampla de imunidade relaciona a reação do organismo contra substâncias incluindo microorganismos, macromoléculas como proteínas e polissacarídeos. As células e moléculas responsáveis por essa imunidade constituem o sistema imunológico e a interação coletiva dessas estruturas e molécula na resposta contra agentes estranhos ao organismo é denominado resposta imunológica. Quando o sistema imunológico funciona adequadamente e ocorre um equilíbrio entre esse sistema imunológico e a pressão infecciosa, o animal encontra-se em condições de homeostase ou apresenta-se saudável. Em condições de homeostase, este sistema é um consumidor modesto dos recursos orgânicos, porém, uma vez ativado, torna-se um grande sorvedouro de energia e nutrientes, os quais o organismo animal desvia da produção de carne, leite e ovos (Klasing et al, 1997).
O efeito negativo da estimulação imune sobre o crescimento dos animais pode ser observado quando imunógenos que não causam patologias diretamente (como LPS e polidextranos) diminuem a taxa de crescimento de ave em até 15% (Klasing et al., 1997). Algumas vezes pode ocorrer também, que esses mecanismos desenvolvidos para defender o organismo causem danos teciduais e doenças autoimunes. A resposta imune das aves, assim como dos mamíferos, pode ser dividido em duas partes: resposta inata e resposta adaptativa. A resposta inata é a primeira linha de defesa, não apresenta especificidade sendo reconhecida como barreiras físicas e químicas como epitélio e substâncias produzidas por algumas células que possam ter alguma atividade anti-bacteriana como o ácido estomacal e o muco que reveste as mucosas, por exemplo. Além disso, fazem ainda parte da imunidade inata do organismo as células fagocíticas (macrófagos e neutrófilos) e células natural killer (NK), proteínas do sangue como as que compõem o sistema complemento e as citocinas que regulam e coordenam muitas atividades das células que fazem parte desta imunidade inata e também específica. Apesar da imunidade inata já existir no animal independente de qualquer desafio, sabe-se que esta imunidade aumenta em magnitude e capacidade defensiva a cada exposição sucessiva a distintos agentes. A imunidade adaptativa é considerada a imunidade desenvolvida especificamente para um agente, por isso também sendo denominada de imunidade específica, e tem a capacidade de “memorizar”, de forma que a segunda resposta a esse mesmo agente será ainda mais vigorosa que da primeira vez que esse agente for detectado. Os componentes desta resposta especifica são os linfócitos e seus produtos como as linfocinas e os anticorpos.
Na realidade, a imunidade inata e a adaptativa trabalham de forma integrada, sendo que a imunidade inata é fundamental para que se desenvolva posteriormente uma imunidade específica contra determinado antígeno. Por outro lado, a resposta secundária da imunidade especifica utiliza inúmeros componentes da imunidade inata para que essa resposta secundária especifica seja realmente mais rápida e eficaz. Dentro da imunidade especifica existem dois tipos de imunidade denominados imunidade especifica humoral e imunidade celular. A imunidade humoral é mediada por anticorpos produzido pelos linfócitos B que tem como função neutralizar a infectividade dos agentes e sinalizar esses para eliminação através de vários mecanismos. Alguns anticorpos induzem a fagocitose por células fagocíticas e outros desencadeiam a liberação de mediadores da resposta inflamatória a partir de mastócitos. A imunidade celular é mediada por linfócitos T que normalmente dirigem-se contra células infectadas. Isso pode acontecer quando algum vírus, bactéria ou protozoário infecta e se prolifera dentro de fagócitos. Para otimizar essa interação entre os componentes do sistema imune, os linfócitos e as células do sistema imune encontram-se localizados e concentrados em órgãos denominados anatomicamente como órgãos linfóides. Estes órgãos são denominados de órgãos linfóides primários e órgãos linfóides secundários. Os primários são aqueles onde os linfócitos primeiramente se desenvolvem, expressam os receptores de antígenos e atingem sua maturidade funcional, são eles o timo (desenvolvimento de linfócitos T) e a bolsa cloacal (desenvolvimento de linfócitos B).
Os órgãos linfóides secundários são aqueles para onde migram essas células B e T e onde ocorre a resposta destas à antígenos, são eles o baço, glândula de Harder, tonsilas cecais, placas de Peyer, agregados linfóides e divertículo de Meckel. Desta maneira fica claro que o sistema imune desempenha papel importante também no desempenho animal podendo interferir no funcionamento de outros órgãos e sendo interferido por diversos fatores, principalmente manejos estressantes, alterações ou deficiências nutricionais e a presença de micotoxinas na dieta. O objetivo maior da resposta imune, em última análise, é a manutenção da homeostase, ou seja, o retorno à normalidade fisiológica anterior à ativação antigênica. Para isso, os integrantes do sistema imune desencadeiam uma série de resposta metabólica, neuro-endócrinas e comportamentais que compõem o chamado estresse imunológico. Essa integração de resposta só é possível através de mediadores específicos que possam interagir com outros sistemas no organismo. Com o recente acúmulo de informações derivadas da pesquisa aplicada, pode-se afirmar que a modulação das interações imunofisiológicas dos animais dá-se em grande parte pela participação de moléculas chamadas citocinas que fazem parte da resposta imune inata (Machado e Fontes, 2003).
A rede citocínica e produção Animal
Toda vez que a resposta imune dos animais é estimulada por agentes infecciosos ou toxinas protéicas, desencandeia-se um processo inflamatório com liberação de mediadores químicos que fazem a ativação e integração entre os diferentes componentes do sistema imune (resposta inata ou especifica humoral e celular). Normalmente todo esse complexo fenômeno de ativação imunológica ocorre através de citocinas. As citocinas podem ter seu efeito autócrino (na células que a produziram), parócrino (nas células adjascentes aquela que a produziu) ou endócrino (em tecido distantes das células que a produziram). A complexa teia de interações entre todos os tipos celulares do sistema imune pode ser denominada “rede citocínica”, sendo comprovadamente mediada por muitas citocinas diferentes (Kelley, 1997, Klassing et al, 1997) Além de promover a interação entre componentes celulares do sistema imune, as citocinas agem ainda como importantes mediadores e reguladores de funções em outros sistemas fisiológicos, formando o chamado complexo imunoneuro- endócrino (Klassing et al, 1997, Machado e Fontes, 2003; Salak-Johnson e McGlone, 2007).
Sabe-se atualmente que as citocinas podem ganhar acesso ao Sistema Nervoso Central (SNC) por várias formas: utilizando transportadores específicos no endotélio vascular cerebral, induzindo sua própria síntese por células do SNC ou alcançando as regiões ventriculares onde não há barreira hematencefálica, entre outras. As citocinas inflamatórias, incluindo IL-1, IL-6 e TNF��, sinalizam ao cérebro sobre o início de uma resposta imune. O cérebro, por sua vez, desencadeia reações homeostáticas tais como febre, sonolência, letargia e anorexia, além de disparar várias respostas endócrinas através do eixo hipotalâmico-hipofisário. Existem variações entre o estímulo destas citocinas no SNC, a IL-1, por exemplo, reduz o consumo de alimento pela inibição da liberação de CRH e altera o metabolismo de glicose de forma bem mais drástica que o TNF-��. A liberação de CRH induzida pela IL-1 desencadeia o aumento do glucagon e diminuição da insulina de colecistoquinina. Perifericamente, a IL-1 inibe a motilidade e esvaziamento gástrico bem como a secreção de suco gástrico (Klasing et al, 1997) o que resulta em efeito anorexico, podendo diminuir em até 50% o consumo de alimento. Por outro lado, o efeito pirogênico (febre), por exemplo, faz com que ocorra um aumento de 10 a 15% na taxa metabólica basal para cada 1ºC de elevação de temperatura corporal Essas mudanças metabólicas, mediadas pelas citocinas, fazem com que a glicose seja mobilizada em tecidos periféricos e direcionada para os sítios de geração da resposta imune. As citocinas estão envolvidas nesse processo através da geração de resistência à insulina nas células da musculatura esquelética e do tecido adiposo, agindo diretamente sobre os receptores de insulina e os transportadores de glicose. Na produção animal o aumento da taxa metabolica durante um desafio infecciosos pode estar diretamente relacionado com piora na conversão alimentar.
Outros efeitos centrais mediados pela rede citocínica compreendem a redução na síntese de hormônios anabólicos como a somatotropina (GH) e o Fator-1 de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), bem como o aumento na secreção de hormônios catabólicos, tais como os glicocorticóides. A degradação acelerada de proteínas musculares e a intensa secreção de proteínas hepáticas de fase aguda são características marcantes da resposta imune. Essas proteínas hepáticas fazem parte integrante da reação imunológica e compreendem uma imensa gama de moléculas específicas, dentre as quais estão os componentes do complemento, as haptoglobinas, a AGP (��-acilglicoproteína) e alguns fatores de coagulação. Uma dessas respostas, por exemplo, é o estímulo que a IL-1, IL-6 e o TNF-�� promovem sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário, estimulando a secreção de CRH (hormônio liberador da corticotropina) que, em última análise, elevará os níveis de glicocorticóides secretados. O aumento na secreção de glicocorticóides (imunossupressores) representa um mecanismo de feed-back negativo para evitar uma reação exagerada do sistema imune. Mas, além do efeito de auto-regulação, sabe-se que os glicocorticóides promovem também diversos outros efeitos metabólicos em nível periférico. No fígado, por exemplo, eles são anabólicos e incrementam a síntese protéica. Já no tecido muscular e no tecido adiposo, os glicocorticóides são catabólicos e facilitam a proteólise e a lipólise, respectivamente (Machado e Fontes, 2003). Na prática esses achados sugerem que cada vez que o sistema imune é ativado e há liberação de citocinas ocorre degradação do músculo esquelético, diminuição na síntese de proteína no músculo esquelético, aumento na síntese de proteínas no fígado e coração e aumento na reabsorção óssea, afetando ganho de peso, qualidade de carcaça e desempenho geral dos animais.
Tolerância Imunológica
O organismo desde o terço inicial do período de incubação, através do Complexo de Histocompatibilidade Principal (CHP), é capaz de reconhecer as estruturas próprias de não-próprias, e a príncipio desenvolve resposta inflamatória para tudo aquilo que for considerado não-próprio. Isso envolve resposta a microorganismos do meio ambiente, proteínas da dieta, etc. Entretanto como esses agente são diariamente apresentados ao animal e, normalmente não causam maiores prejuízos ao organismo, o sistema imune desenvolve o que chamamos tolerância imunológica. De acordo com Guimarães (2000), o fenômeno da tolerância imunológica é uma propriedade básica natural do sistema imune, que, ao discriminar entre o próprio e o não-próprio, atenua ou abole a resposta imune ativa a estruturas reconhecidas como inerentes ao organismo. A tolerância imunológica é adquirida durante a maturação do sistema imune, por mecanismos que deletam ou inativam clones de linfócitos antígeno-específicos. A indução de tolerância por via oral se inicia com a apresentação do antígeno exógeno ao sistema imune periférico através do trato digestivo. Portanto, é uma forma de tolerância imunológica extratímica, induzida por antígenos que atenuam a resposta a proteínas imunogênicas previamente apresentadas à mucosa entérica. Dessa forma, se obtém importante supressão, tanto da resposta humoral quanto daquela mediada por células, após a administração do antígeno por via oral e subsequente imunização sistêmica com o mesmo antígeno.
A resposta imune como produtora de Radicais livres
Os radicais livres tomam parte na destruição de microorganismos durante o processo de fagocitose, mecanismo essencial na defesa contra infecções, e atuam como fatores de transcrição na sinalização intracelular, induzindo à apoptose(Ferreira,1997). O superóxido é gerado pela reação entre moléculas de substâncias que participam da cadeia de transporte de elétrons na mitocôndria e no retículo endoplasmático e outras (como as catecolaminas e os tetrahidrofolatos) com o oxigênio, em decorrência do metabolismo aeróbico. Apenas uma pequena fração do oxigênio inspirado é utilizada para fabricar radicais superóxido gerados por acidentes químicos, conseqüência natural da existência no organismo de moléculas que necessitam de oxigênio (Leite, 2003). As células fagocitárias produzem superóxido como parte do mecanismo de defesa imunológica para eliminar microorganismos patogênicos e nas doenças inflamatórias crônicas esta produção torna-se excessiva, provocando lesões nos tecidos(Bianchi et al, 1999). Além do oxigênio, o nitrogênio também participa da estrutura dos radicais livres, em especial o óxido nítrico, cujo precursor é a L-arginina. Entre suas principais funções destacam-se a regulação da pressão arterial e a sinalização intercelular. Seu efeito tóxico, como radical livre, contribui de modo importante para a lesão tecidual que ocorre nos processos inflamatórios crônicos e também na sepse. A enzima superóxido-dismutase previne a conversão do óxido nítrico em suas formas oxidativas, apresentando efeito sinérgico com a L-arginina. (Leite, 2003) O desequilíbrio entre moléculas oxidantes e antioxidantes que resulta na indução de danos celulares pelos radicais livres tem sido chamado de estresse oxidativo (SIES, 1993). A ocorrência de um estresse oxidativo moderado, freqüentemente é acompanhada do aumento das defesas antioxidantes enzimáticas, mas a produção de uma grande quantidade de radicais livres pode causar danos e morte celular (ANDERSON, 1996).
Fatores que afetam a resposta imune Manejo Pós-eclosão
Nas aves a imunidade passiva é passada da matriz até o pintinho através do ovo, no processo de produção do ovo, imunoglobulinas (Ig) Y presentes no sangue das matrizes chega até o oviduto e se deposita na gema do ovo, enquanto, durante a secreçao do albúmen, que ocorre na porção magnum do oviduto, secreta também IGA e IgM. Ë essa imunidade enviada pela mãe que protege esses pintinhos nos primeiros dias de vida contra vários agentes que estão presentes no campo. Existe uma relação direta entre os títulos séricos de Ig da mãe e a quantidade repassada ao ovo. Ë importante que o pintinho absorva adequadamente e rapidamente essa gema para que ele tenha acesso a estas Ig. Estudos de Maiorka (2002) demonstram que jejum de água e alimento 12 após a eclosão diminuem a absorção da gema e afetam o desenvolvimento da mucosa intestinal de frangos de corte. Vargas et al. (2009) apresentam que os títulos séricos de anticorpos contra a vacina de doença de Newcastle (NDV) foram mais baixos em pintinhos submetidos a 12 horas de jejum pós eclosão quando comparados aqueles que consumiram água e alimento logo após a eclosão. Estes dados claramente mostram que o atraso no consumo de alimento dos animais pode diminuir a absorção da gema e conseqüentemente a passagem da imunidade passiva da mãe para o pintinho. Dibner (1998) sugere que quando o pintinho não recebe rapidamente água e alimento após a eclosão acaba utilizando as Ig e os fosfolipídios da gema como alimento e diminuindo sua função na proteção do animal.
Micotoxinas
Micotoxinas podem causar atrofia e esgotamento celular em órgãos linfóides. No caso das aflatoxinas e ocratoxinas, a interferência na síntese protéica pode ser a principal causa da supressão imunológica, pois para manter a resposta imune do organismo, os animais necessitam de uma maior síntese protéica. Em um estudo com micotoxinas em frangos de corte, observou-se redução no número de células mitóticas da bolsa cloacal, e também redução na resposta imune humoral à vacina NDV (Santin et al, 2001), sugerindo que a presença de micotoxinas pode reduzir a eficiência vacinal. Este estudo também sugere que em casos de micotoxicoses em matrizes pode haver uma redução da transferência de anticorpos maternos para a progênie, resultando em menor viabilidade das aves de um dia. As fumonisinas são também potentes inibidores da enzima esfinganina N-acil transferase, o que indica que as membranas celulares de células imunes são seus alvos principais. As fumonisinas reduzem a imunidade humoral, suprimem a proliferação linfocitária e reduzem a depuração bacteriana.
Alguns estudos recentes também mostraram uma interferência linear das fumonisinas no título vacinal contra NDV em frangos de corte, de maneira que quanto maior o nível de fumonisina, menor será a concentração de títulos vacinais. Uma recente dissertação conduzida em nosso Laboratório (Gertner, 2009) apresenta que níveis de 7 ppm de fumonisina foi capaz de diminuir a proliferação de células no intestino das aves, bem como das células da bolsa cloacal. Desta maneira conclui-se que o efeito da fumonisina sobre a integridade intestinal e da resposta imune provoca prejuízos na digestão e absorção de nutrientes bem como imunossupressão. Apesar, a baixa regulação de a resposta imune ser o aspecto mais conhecido das micotoxicoses, um interessante estudo de Petska et al (2004) mostrou um mecanismo de imunomodulação celular e molecular da DON e outros tricotecenos. Neste estudo, a exposição transcricional e póstranscricional a baixas doses de tricotecenos promoveu a regulação da expressão das citocinas, quemocinas e genes inflamatórios com concomitante estimulação imune, enquanto que a exposição a altas doses promoveu a apoptose dos leucócitos com concomitante supressão imune.
Para serem mais bem entendidos, estes resultados deveriam ser avaliados em aspectos mais profundos. Se em baixas doses de tricotecenos há uma estimulação imune, isso não significa que esse evento possa ser uma boa resposta num animal saudável ou no seu desempenho, pois de acordo com Klasing (1997), cada vez que a resposta imune é ativada o sistema se torna dispendioso para o organismo, usando muitos recursos orgânicos. Numa visão prática, cada resposta animal contra patógenos ocasionais será muito intensa e irá usar parte dos recursos orgânicos do animal resultando em redução na taxa de conversão alimentar. A campo, a supressão imune está relacionada com redução dos títulos vacinais, aumento na ocorrência de infecções oportunistas, como E. coli ou Clostridium sp, e aumento das perdas no abatedouro devido ao aparecimento de lesão septicemica. Por ouro lado, um aumento nas reações inespecíficas no intestino e mucosa oral ou uma forte reação vacinal e pior taxa de conversão alimentar podem estar associados com uma regulação do sistema imune.
Doença de Gumboro
A doença da bursa de Fabricius (DIB) é uma infecção viral aguda, causada pelo Birnavírus, altamente contagiosa que acomete aves jovens, e afeta particularmente os linfócitos B da bursa de Fabricius, mas agride também outros órgãos linfóides como tonsilas cecais e baço (Tessari et al., 2001). Essa virose resulta na depleção linfocitária, atrofia da bursa de Fabricius e imunossupressão, causando grandes perdas econômicas para a indústria avícola (Kibenge et al). A imunossupressão se deve, em parte, ao fato do vírus da DIB (VDIB) induzir apoptose de linfócitos em galinhas (Nieper et al., 1999). Esta doença leva a inúmeras perdas na produção avícola, pois causa a perda permanente da capacidade das aves afetadas de produzir adequadas respostas a vacinação e patógenos oportunistas. Pode afetar aves de 3 a 6 semanas de idade causando a doença clínica, com alta mortalidade e queda no desempenho. O VDIB é bem conhecido como agente imunossupressor de aves, mas o seu mecanismo de ação ainda não está completamente esclarecido. Aparentemente, o VDIB produz um efeito citopático direto nos linfócitos B imaturos, causando necrose e depleção linfocitária (Muller, 1986; Burkhardt & Muller, 1987). Entretanto, há casos em que a bolsa cloacal infectada sofre uma atrofia muito rápida e extensa sem nenhuma ou mesmo muito pouca resposta inflamatória (Lukert & Saif, 1991). Em relação aos prejuízos econômicos que a DIB pode ocasionar, deve-se levar em consideração dois itens: o primeiro refere-se a algumas cepas virais que podem causar mortalidade de 20 a 40% e o segundo, e mais importante, é a imunossupressão severa e prolongada com conseqüências, que incluem dermatite gangrenosa, hepatite por corpúsculode inclusão (síndrome anêmica), falha na reposta às vacinações e infecções por Escherichia coli, podendo levar a lesões de pele como a celulite que causa lesões na pele dos frangos, causando condenação total ou parcial das carcaças.
Anemia Infecciosa
A Anemia Infecciosa das Galinhas é causada por um Circovirus (CAV) e caracteriza-se por uma grave anemia aplásica temporal, destruição das células da linha eritoblastóide, atrofia do timo, imunossupressão e aplasia da medula óssea. Este vírus possui grande capacidade de causar severa anemia transitória pela destruição das células eritroblastóides da medula óssea ou imunodepressão pela destruição dos linfócitos da cortical do timo. A infecção pode ocorrer via intestino, pulmões com infecção dos macrófagos e células linfóides dessas áreas. Após 8 a 10 dias pós infecção ocorre infecção de células da medula e apoptose destas. Ocorre depleção de células linfóides em quase todos os tecidos (bursa, fígado,tonsilas cecais) Macrófagos reduzem a produção de interleucina e na expressão do receptor Fc da fagocitose A anemia em pintos jovens susceptíveis, freqüentemente leva as aves acometidas a complicações por infecções secundárias virais, bacterianas ou fúngicas e contribui para a quebra da imunidade vacinal.
Estresse de Manejo
Historicamente se tem o conhecimento empírico de que condições estressantes poderiam afetar a resposta imune de animais e humanos, mas de fato foi de Selve (1936), a primeira observação publicada de que fatores de estresse como frio, drogas tóxicas ou lesões cirúrgicas resultavam em atrofia de timo, linfonodos e baço. Embora muitos pesquisadores não tenham concordado com Selve na época, é incontestavelmente dele a primeira prova morfológica do efeito do estresse sobre órgãos linfóides e foi este mesmo autor que também demonstrou que essa atrofia de órgãos linfóides ocasionada pelo estresse não ocorria em animais adrenalectomizados (Selye, 1936b). Foi subsequente a isso o entendimento que se desenvolveu de que o mecanismo do estresse sobre o sistema imune estava relacionado à ativação do eixo hipotalamico-pituitáriaadrenal. O estresse agudo causa liberação do hormônio de liberação da corticotropina (CRH) pelo hipotálamo que por sua vez estimula a liberação pela pituitária anterior de ACTH e outros peptídeos. O ACTH, por sua vez, aumenta a liberação de glicocorticóides pelo cortex da glândula adrenal para corrente sanguínea (Minton, 1994). Glicocorticóides são conhecidos como supressores da resposta imune, em geral, por inibir as citocinas pró-inflamatórias e induzir a produção de citocinas com potencial imunossupressivo (Wiegers et al., 2005). Esses efeito são muito claros, tanto que análogos sintéticos de glicocorticoides são comumente utilizados com anti-inflamatórios em humanos e animais. Glicocorticoides podem afetar a relação Th1/Th2 no organismo. Baseando-se na imunologia classica, o dogma aceito é de que as células T CD+4 uma vez ativadas iniciam a diferenciação em dois tipos celulares distintos: células T auxiliares 1 ( Th1 - T helper 1) ou T auxiliares 2 (Th2 – T helper 2). Esses diferentes tipos celulares são responsáveis por diferentes funções na defesa do organismo, células Th1 respondem muito bem a antígenos apresentados pelas células B, enquanto Th2 respondem otimamente a antígenos apresentados pelas células dendríticas e macrófagos. Essencialmente, IFN�� inibe Th2 enquanto IL4 e IL10 inibem Th1. IL-12 é positiva para Th1 e não tem efeito sobre Th2. Glicocorticoides podem afetar a produção e a responsividade para IL12. Catecolaminas inibem a IL12 e aumentam a produção de IL10. Em uma revisão de Salak-Johnson e McGlone (2007) inúmeros trabalhos são mencionados citando o efeito do estresse sobre a imunidade como supressão da resposta imune celular e humoral. Aqueles autores concluem que se o sistema imune tem predominantemente células Th2 a proteção do organismo especifica contra bactérias pode estar aumentada, contudo, a proteção contra vírus e a patógenos expostos pela primeira vez (imunidade inespecífica ou inata) pode ser suprimida e os animais podem estar mais susceptíveis a doenças alérgicas e autoimunes. Animais expostos a condições de estresse (como frio, calor, transporte, mistura de lotes, etc) desencadeiam esse processo de liberação de glicocorticóides e podem ser mais susceptiveis a doenças infecciosas (Kelley, 1997, Hicks et al., 1998, Salak-Johnson e McGlone, 2007).
Rancidez Oxidativa
A rancidez oxidativa, também conhecida como lipoperoxidação, é um termo usado para se referir aos processos de oxidação que ocorrem em gorduras e óleos, principalmente nos ácidos graxos polinsaturados. Existem várias matérias-primas de origem vegetal, utilizadas na alimentação animal, que podem ser deteriorados por tal processo. A peroxidação lipídica é iniciada por formas químicas de oxigênio, de grande reatividade, chamadas radicais livres, e a sua formação é acelerada pela presença de metais, principalmente ferro (Fe), cobre (Cu), zinco (Zn) e níquel (Ni), por altas temperaturas, efeito da luz solar e pela concentração de oxigênio. A presença de microrganismos também é importante, pois possuem enzimas que podem exercer efeito oxidante. Os peróxidos formados podem se ligar a um grande número de produtos instáveis, que destroem a molécula de ácido graxo, originando os produtos de oxidação, que são tóxicos. Muitos deles são pequenos e voláteis, liberando odor característico de ranço, percebidos em processos de avançado estado de oxidação. Esta etapa, geralmente, é lenta, podendo durar horas, semanas ou meses, dependendo do tipo de gordura e das condições ambientais, porém uma vez iniciado o processo, é muito difícil o controle. Os produtos, quando afetados pela rancidez oxidativa, sejam eles, matérias primas, alimentos ou rações, não são prejudicados somente no seu componente lipídico, mas também no seu componente protéico e vitamínico, principalmente no que diz respeito às vitaminas hidrossolúveis (Vit. do complexo B e Vit. C).
Agentes Imunomoduladores
O termo imunomodulação é mais indicado para se referir a um produto que possa melhorar a resposta imune dos animais. Entede-se por este termo que determinado produto ou microorganismo teria a capacidade de estimular a resposta imune, principalmente das mucosas, para a mobilização de células imunes, porém devido a seu baixo grau de patogenicidade rapidamente teria a capacidade de induzir a tolerância imunológica de maneira que ele não estaria estimulando constantemente este sistema com mobilização de recursos que poderia comprometer o desempenho dos animais. Podem ser chamados de imunomodularores os prebióticos, probióticos, extratos de plantas, vitaminas, minerais e outros.
Prébióticos e probióticos
A suplementação com probióticos, além de modular a microbiota intestinal, tem sido descrito como importante também na resposta imune, alterando os mediadores da resposta inflamatória, porém seu mecanismo não está completamente esclarecido. Um estudo de Aguilar-Nascimento et al (2006) demonstraram que o uso de probiotico na dieta de ratos aumentou as proteinas totais e globulinas séricas e a produção de IgA quando comparados a ratos que não receberam a suplementação com probióticos. Estudo de Madsen (2006) sugerem que a administração de organismos vivos via oral (probióticos) podem modular as células resultando no aumento da produção de IL10 e desta forma regulando as células T. Prebióticos são produtos contendo carboidratos que não são digeridos na porção proximal do TGI de monogástricos e podem ser usados para reduzir a colonização por bactérias enteropatogênicas (Gibson e Roberfroid, 1995). São representados principalmente por mananoligossacarideos e frutoligossacarídeos; Estas substâncias atuam mantendo ou restabelecendo as condições de equilíbrio da microbiota no TGI. Santin et al., (2001) mostraram os efeitos da adição de parede celular de S. cerevisiae, a qual é constituída de mananoligossacarídeos sobre o desenvolvimento da mucosa intestinal de frangos. A ação destes prebióticos como estimuladores das placas de Peyer modulando a resposta imune dos animais também tem sido referida.
Vitaminas e Minerais
A vitamina E ou ��-tocoferol tem importante ação antioxidante; atua na eliminação de radicais livres da fração solúvel em gordura das células, estabilizando as membranas celulares, evitando a destruição oxidativa. O selênio faz parte de uma enzima, a glutationperoxidase, que praticamente complementa a ação da vitamina E. Esta enzima destrói os lipoperóxidos formados pelos radicais livres. A deficiência de vitamina E/Se pode determinar redução da reação do linfócito T e redução na função fagocitária, com conseqüente redução na reação imunológica. O Selênio é necessário para o crescimento e o desenvolvimento normal; atua como o principal antioxidante, junto com a vitamina E, para proteger as membranas da célula e prevenir a geração de radicais livres, oxidativos induzidos pelos radicais livres (SCIESZKA et al., 1997). Em estudo recente, SAAD et al(2009) demonstrou que a suplementação de frangos de corte com 0,2 ppm de Selênio orgânico é capaz de aumentar o número de células CD3+ (linfócitos T) na mucosa intestinal e diminuir a severidade de enterites. A vitamina C atua na nutrição dos capilares, tem importante ação antioxidante e está ligada à fração hidrossolúvel dos componentes celulares. A deficiência de vitamina C reduz o poder de eliminação de leucócitos, bem como as funções fagocitárias e a atividade do linfócito T. A vitamina C é encontrada em altas concentrações em leucócitos e está envolvida em uma série de funções incluindo proliferação de linfócitos T, prevenção da supressão induzida por corticosteróide na atividade de neutrófilos e inibição de replicação viral (Peters, 2000). Também é a vitamina solúvel em água com maior atividade antioxidante tanto dentro como fora das células. O zinco tem importante participação em metaloenzimas e na sua deficiência ocorre redução humoral, bem como redução nas funções das células do grupo B, funções fagocitárias, e redução na estrutura e função do timo. Deve se tomar cuidado com níveis excessivos de zinco, por prejudicarem a reação imunológica orgânica. Vários setores da resposta imune, desde a integridade de barreiras mucosas até a regulação de genes dentro dos linfócitos, são influenciados pelo zinco, o qual também exerce papel fundamental no desenvolvimento e na função das células “natural Killer”.A imunidade humoral torna-se comprometida, com alterações na produção de imunoglobulinas, especialmente IgG. Porém, a imunidade celular é o setor da resposta imune mais afetado pela deficiência do deste mineral, a qual ocasiona alterações tróficas do timo e nos linfócitos (maturação, ativação e produção de citocinas TH1) (CHANDRA, 1988).
ß – glucanos

O glucano é um polissacarídeo composto de glicose com ligações ß 1,6 e ß 1,3. São encontrados em produtos como aveia, fungos unicelulares ou pluricelulares e aumentam o número e a função de linfócitos intraepiteliais e também são responsáveis pela melhora da imunidade intestinal (Tsukada et al, 2003). Estudos de Lowry et al (2005) demostram que a administração via oral de ß – glucanos em aves, reduz a colonização intestinal por Salmonella Enteritidis.
Óleos Essenciais e extratos de plantas
Extratos de plantas e óleos essencias tem sido, ao longo da história da humanidade relacionado com a resistência a doenças. Apesar disso o mecanismo de ação tem sido bastante questionado na medicina moderna. Ainda não esta completamente definido se estes aditivos atuam sobre os patógenos especificamente ou tem ação imunomodulatoria tornando os animais resistentes a infecções. De qualquer maneira maiores estudos são necessários nesta área para melhor compreender seu mecanismo de ação no controle de enfermidades. Acredita-se que maioria dos óleos essenciais exerce efeito microbiano na estrutura da parede celular bacteriana, desnaturando e coagulando proteínas. Alteram a permeabilidade da membrana citoplasmática por íons de hidrogênio e potássio, causando a interrupção dos processos vitais da célula, como transporte de elétrons, traslocação de proteínas, fosforilação e outras reações que dependem de enzimas, o que resulta em perda do controle quimiosmótico da célula afetada, levando a morte bacteriana (DORMAN; DEANS, 2000). A alteração da permeabilidade da membrana das paredes celulares das bactérias se deve ao caráter lipofílico dos óleos essenciais que se acumulam nas membranas. As bactérias Gram-negativas possuem uma membrana externa que contém lipopolissacarídeos, formando uma superfície hidrofílica. Este caráter hidrofílico cria uma barreira à permeabilidade das substâncias hidrofóbicas como óleos essenciais, explicando a resistência de bactérias Gramnegativas aos óleos essenciais. (DORMAN; DEANS, 2000). Estudos in vitro de LEE E AHN (1998) demonstram a atividade bactericida do cinamaldeído, um derivado da canela, que inibiu fortemente Clostridium perfringens e Bacterioides fragilis e demonstrou moderada inibição frente o Bifidobacterium longum e Lactobacillus acidophilus isolados de fezes humanas. Alguns estudos mostraram que o carvacrol pode inibir o crescimento in vitro de várias espécies de bactérias patogênicas incluindo S. typhimurium e E. coli. (Helander, 1998). Outro estudo utilizando óleo essencial de pimenta mostrou uma ligeira atividade inibitória contra E. coli, Salmonella pulorum e Clostridium sporogenes. (DORMAN; DEANS, 2000). Pesquisas realizadas com frangos de corte parecem confirmar as respostas obtidas in vitro. Losa (2001) observou que a inclusão de uma mistura de extratos vegetais reduziu em 70% o número de frangos infectados por Clostridium perfringens. Mitsch et al (2004) observaram que houve uma redução na contagem de Clostridium perfringens em duodeno, jejuno, íleo e ceco quando foi incluído na dieta uma mistura de óleos essenciais a base de carvacrol, timol, cinamaldeído, eugenol e capsaícina, quando comparado ao grupo controle que não teve a mistura incluída na ração. Entretanto, maiores estudos são necessários para comprovar se os efeitos destes extratos de plantas e óleos essências se deve a capacidade anti microbiana ou diretamente como imunomodulador do sistema imune.
Considerações finais
Conhecer o funcionamento do sistema imune dos animais é fundamental para se conhecer as necessidades nutricionais dos mesmos. Sabe-se que em condições de repouso o sistema imune utiliza muito pouco os recursos orgânicos, porém uma vez ativado, desvia muito destes recursos e desta forma interfere com a produtividade dos animais; Alguns fatores que interferem negativamente sobre o sistema imune refere-se a estresse de manejo, micotoxinas e baixos níveis de vitaminas e minerais na dieta. Assegurar que esses fatores estejam controlados pode melhorar a saúde e a produtividade dos animais, bem como afetar diretamente no custo de produção animal. Referências: .ABBAS, A.K., LICHTMAN, A.H., POBER, J.S. Cellular and Molecular Immunology 4 edition, 2000. AGUILAR-NASCIMENTO, J.E., PRADO, S, ZAFFANI, G, SALOMÃO, A.B, NEVES, J.S, DOCK-NASCIMENTO, D.B, MELLO, P.B.,OKAY, T.S. Uso peroperatório de probióticos: efeitos na resposta imune, resistência anastomótica e trofismo da mucosa colônica Acta Cir. Bras. vol.21 suppl.4 São Paulo 2006. ANDERSON, D. Antioxidant defences against reactive oxygen species causing genetic and other damage. Mutation Research, Amsterdam, v.350, n.1, p.103- 108, 1996. BIANCHI, M.L.P. & ANTUNES, L.M.G. - Radicais livres e os principais antioxidantes da dieta. Nutr., 112: 123-30, 1999. BURKHART, E.; MULLER, H. Susceptibility of chicken blood lymphoblasts and monocytes to infection bursal disease virus (VDIB). Arch. of Virol., n.94, p.297- 303, 1987. DORMAN, HJD.; DEANS, S.G. Antimicrobial agents from plants: antibacterial activity of plant volatile oils. Journal of applied Microbiology. Oxford, v. 88, p. 308-316, 2000. DIBNER, J.J. KNIGHT, C.D., KITCHEL, M.L., ATWELL, C.A., DOWNS, A.C., IVEY, F.J. Early feeding and development of the immune system in neonatal poultry. J. Appl. Poult. Res. 7:425-436. 1998. EDENS, F.W. An alternative for antibiotics use in poultry : probiotics. Brazilian Journal of Poultry Science, Campinas, v.5, n.2, p.75-97,2003 FERREIRA, A.L.A. & MATSUBARA, L.S. - Radicais livres: conceitos, doenças relacionadas, sistema de defesa e estresse oxidativo. Assoc. Med. Bras., 43: 61-8, 1997 GIBSON GR, ROBERFROID MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: Introducing the concept of prebiotics. Journal of Nutrition 1995; 125: 1401-1412 Gertner, L.R.S. Avaliação do efeito de fumonisinas em ração de frangos de corte na histologia de fígado, mucosa intestinal e resposta imunológica humoral à vacina contra doença de Newcastle. Dissertação de Mestrado, 2009. Programa de PósGraduação em Ciência Veterinárias, UFPR. HICKS, T.A, MCGLONE, J.J., WHISNANT, C.S, KATTESH, H.G,NORMAN, R.L. Behavioral, endocrine, immune, and performance measures for pigs exposed to acute stress. J Anim Sci 1998. 76:474-483. KELLEY, K. Cross-Talk between the Immune and Endocrine Systems J Anim Sci 1988. 66:2095-2108. 1997 KIBENGE, F.S.B.; DHILLON, A.S.; RUSSELL, R.G. Biochemistry and immunology of infection bursal disease virus. J. Gen. Virol., v.69, p.1757-1775, 1988.
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